转自：生物谷

代谢功能庇荫干系脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）是现在最常见的慢性肝病之一，影响了全球约三分之一的东说念主口。该疾病谱庸俗，涵盖了从单纯脂肪变性到代谢功能庇荫干系脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）等多种病变。若是不足时干扰，MASLD可能进一步进展为肝硬化、肝功能穷乏，致使肝癌。但是，迄今为止针对MASLD的有用息争技巧仍然特殊有限。

2024年8月24日，北京大学生命科学学院朱健/刘敏课题组在Journal of Lipid Research期刊上在线发表了题为Therapeutic siRNA targeting PLIN2 ameliorates steatosis, inflammation, and fibrosis in steatotic liver disease models的封面论文，证实了脂滴名义卵白PLIN2是一个有出路的MASLD息争靶点。

规划团队诞生了针对PLIN2的GalNAc-siRNA偶联药物，并在多种MASLD/MASH小鼠模子中考据了其显贵疗效及邃密的生物安全性。规划还揭示了该siRNA药物通过促进VLDL分泌阐扬息争作用的机制，并进一步诓骗东说念主源化小鼠模子诠释了其行为临床候选药物的后劲。这项规划为MASLD/MASH的息争提供了一种新的可能性，提议了针对不同致病机制的患者群体的潜在息争战略。

规划者的前期责任标明，Plin2卵白是看护脂滴稳态的要津因子[1, 2]。基于这一发现，规划者领先筹算了针对Plin2的siRNA以阻拦其抒发，并通过多种化学修饰增强siRNA药物的安逸性和延迟其半衰期，同期优化其肝脏寄递着力。随后，规划者在高脂饲料提醒的肥美模子和ob/ob小鼠等多个MASLD模子中考据了siRNA药物的体内疗效，范围表露该siRNA药物在缓解肝脏脂肪变性、约束肝脏毁伤以及改善代谢能力方面均发达出邃密的息争成果（图1）。

图1 GalNAc-siPlin2对高脂饲料提醒的MASLD小鼠模子的息争成果

接下来，规划者商酌了该疗法的作用机制。在检测了多种影响肝脏脂肪代谢的因子后，发现该siRNA药物可能通过促进肝脏极低密度脂卵白-甘油三酯（VLDL-TG）的分泌来阐扬作用，并加快机体对分泌脂肪的代谢和产热流程（图2）。

图2 GalNAc-siPlin2息争增多肝脏VLDL-TG分泌并促进代谢产热

为了探究该疗法对MASLD炎症和纤维化程度的影响，规划者接受高脂高果糖饮食提醒的小鼠模子，并覆按了该siRNA药物的息争成果。数据表露，在朝生型小鼠和东说念主源化PLIN2敲入小鼠中，该核酸药物均能有用缓解脂肪变性、炎症和纤维化等多项相干，进一步证实了其行为MASLD息争药物的后劲（图3）。

图3 GalNAc-siPlin2息争改善高脂高果糖饮食提醒的MASH小鼠的炎症和纤维化

北京大学生命科学学院朱健教化、刘敏副规划员、已出站博雅博士后张延松博士是该论文的共同通信作家，北京大学生命科学学院博士规划生王尧是该论文的第一作家，北京大学生命科学学院本科生周佳欣对本规划有伏击孝顺，北京大学邱义福课题组为该规划提供了技艺相沿，北京大学雷晓光教化、陈晓伟教化为该规划提供了建议和匡助，北京大学生命科学学院行家仪器中心和凤凰工程卵白质平台提供了技艺相沿。本规划获取国度当然科学基金、国度重心研发筹划、北京大学成都前沿交叉生物技艺规划院、北大-清华生命科学聚王人集心、细胞增殖与分化栽种部重心推行室以及中国博士后科学基金的相沿。

论文流畅：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022227524001408

原文流畅：

https://www.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont/22/17406.html

参考文件：

[1] Zhang, Y.*, Lin, S.*, Peng, J.*, Liang, X., Yang, Q., Bai, X., Li, Y., Li, J., Dong, W., Wang, Y., Huang, Y., Pei, Y., Guo, J., Zhao, W., Zhang, Z., Liu, M.# and Zhu, A. J.# (2022) Amelioration of hepatic steatosis by dietary essential amino acid-induced ubiquitination.Molecular Cell82: 1528-1542. doi: 10.1016/j.molcel.2022.01.021

[2] Zhao, W.*, Zhang, Y.*#, Lin, S., Li., Y., Zhu, A. J., Shi, H.# and Liu, M.# (2023) Identification of Ubr1 as an amino acid sensor of steatosis in liver and muscle.Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle14: 1454–1467. doi: 10.1002/jcsm.13233

（转自：生物谷）